CRISPR-Cas9技术可以纠正人类突变细胞中的基因，从而实现对多种疾病的治疗。然而，目前仍缺乏安全有效的CRISPR-Cas9递送系统。有鉴于此，沈阳药科大学孙进教授和孙孟驰教授设计了一种针对肠道中过量水平的TNF-α的口服微纳米基因组编辑系统，并将其用于实现对炎症性肠病(IBD)的特异性基因治疗。

本文要点：

（1）该编辑系统可通过二硫键的桥接促进Cas9/sgRNA核糖核蛋白(RNP)组装成纳米簇(NCs)。随后，研究者将RNP-NCs包裹在来自大肠杆菌Nissle 1917的炎性细胞靶向脂多糖缺失外膜囊泡(dOMVs)中，并进一步利用海藻酸钙微球(CAMs)外层对其进行屏蔽。得益于CAMs的保护作用，该口服给药系统在进入胃后能够抵抗胃酸的降解，以实现高效的靶向肠道给药。

（2）随着pH值的逐渐升高，微尺度的CAMs会发生膨胀并分解，进而将包裹在dOMVs中的纳米级RNP-NCs释放到肠道中。实验结果表明，RNPNCs@dOMVs可穿过粘膜屏障，并靶向炎性巨噬细胞，而被激活的Cas9/sgRNA RNPs则能够有效地对细胞核内的TNF-α进行基因组编辑。综上所述，该研究构建的口服微纳米基因组编辑系统有望为IBD治疗提供一个新的平台。

Sicen Lin. et al. Oral Microto-Nano Genome-Editing System Enabling Targeted Delivery and Conditional Activation of CRISPR-Cas9 for Gene Therapy of Inflammatory Bowel Disease. ACS Nano. 2024

DOI: 10.1021/acsnano.4c07750

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c07750