二硫键(Dsb)蛋白（尤其是DsbA）是对抗耐多药(MDR)细菌的一个重要靶点。然而，如何通过多重屏障实现对该靶点的精准亚细胞靶向仍是一项严峻的挑战。有鉴于此，军事医学科学院毒物药物研究所高春生研究员、李志平研究员和国家纳米科学中心李莉莉研究员通过将酶抑制脂肽(ELp组分)、膜识别和破坏脂肽(MLp组分)以及头孢哌酮进行共组装，开发了一种新型的异质相分离纳米抗生素(NCefoTs)。

本文要点：

（1）MLp在NCefoTs表面的“密集岛状簇”自分选成分可促进NCefoTs有效穿透外膜。在DsbA的触发下，精准时空工程化NCefoTs可原位转化为纳米纤维，并显著增强对DsbA的抑制作用。研究发现，该过程会影响β-内酰胺酶的水解活性和鞭毛的运动功能，由此表明NCefoTs在恢复抗生素敏感性和抑制感染传播等方面具有良好的有效性。

（2）得益于NCefoTs的协同作用，抗生素对临床分离的耐多药大肠杆菌的最低抑制浓度可从大于300 μM降至1.56 μM。实验结果表明，包封头孢哌酮的NCefoTs能够显著提高败血症小鼠的存活率（从0%到92%），并迅速清除入侵的病原体，减轻炎症。综上所述，该研究构建的基于“按需”策略的普适性给药系统能够为利用外周质中不可成药的抗生素靶点对抗耐多药细菌提供新的见解。

Pengfei Zou. et al. Phase-Separated Nano-Antibiotics Enhanced Survival in Multidrug-Resistant Escherichia coli Sepsis by Precise Periplasmic EcDsbA Targeting. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202407152

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202407152