内吞作用和细胞表面受体的溶酶体运输可以通过内源性配体触发。治疗方法如溶酶体靶向嵌合体1,2（LYTACs）和细胞因子受体靶向嵌合体3（KineTACs）利用这一点，通过将修改后的天然配体与目标结合蛋白融合，来靶向特定蛋白质进行降解。尽管这些方法很强大，但它们可能受到与天然配体竞争的限制，以及化学修饰的要求，这些要求限制了遗传编码能力，并可能使制造过程复杂化，而且，更一般地说，可能没有通过给定受体刺激内吞作用的天然配体。

于此，华盛顿大学David Baker等人描述了针对内吞触发结合蛋白（EndoTags）的计算设计方法，这些方法克服了这些挑战。

研究人员为胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）和无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分选蛋白和转铁蛋白受体提出了EndoTags，并展示了将这些标签与可溶性或跨膜目标蛋白结合物融合，可以导致溶酶体运输和目标降解。由于这些受体在不同组织中的分布不同，不同的EndoTags可以实现对不同组织的降解靶向。与PD-L1抗体融合的EndoTag在小鼠肿瘤模型中的疗效显著高于单独的抗体。

EndoTags的模块化和遗传编码能力实现了更高特异性靶向降解的AND门控制，以及从工程细胞中局部分泌降解剂。通过促进内吞作用，EndoTag融合通过近100倍的信号增强，通过工程配体-受体系统。EndoTags作为靶向降解诱导剂、内吞依赖途径的信号激活剂以及靶向抗体-药物和抗体-RNA偶联物的细胞摄取诱导剂具有相当大的治疗潜力。

参考文献：

Huang, B., Abedi, M., Ahn, G. et al. Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2