蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。然而，PROTAC常用的E3连接酶VHL和CRBN仅在少数肿瘤中高表达，导致PROTAC药物的应用范围和疗效严重受限。此外，PROTAC药物也会因缺乏肿瘤特异性而导致毒副作用。因此，亟需开发不依赖内源性E3连接酶、具有肿瘤选择性PROTAC药物。有鉴于此，清华大学李景虹院士开发了ClickRNA-PROTAC系统，该系统可通过mRNA转染表达E3泛素连接酶SIAH1和SNAPTag的融合蛋白，并且能够利用生物正交点击化学方法招募感兴趣蛋白(POI)。

本文要点：

（1）ClickRNA-PROTAC只需更换弹头分子即可有效降解BRD4、KRAS和NFkB等多种蛋白质。研究发现，ClickRNA-PROTAC可通过采用肿瘤特异性mRNA响应翻译策略以选择性地降解肿瘤细胞中的POIs。

（2）实验结果表明，ClickRNA-PROTAC能够在肾上腺皮质癌的异种移植小鼠模型中表现出显著的癌症靶向治疗效果。综上所述，该研究设计的方法具有多种突出优势（不依赖内源性E3泛素连接酶、可实现肿瘤特异性和可编程性等），有望为开发PROTAC药物提供新的见解。

Xucong Teng. et al. ClickRNA-PROTAC for Tumor-Selective Protein Degradation and Targeted Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c06402

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06402