溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）是一种能够消除不可成药的细胞外肿瘤相关致病蛋白的有效方式。然而，较低的生物利用度和非特异性分布等问题仍会严重限制LYTACs在精确肿瘤治疗中的疗效。开发一种能够选择性靶向肿瘤组织并实现模块化设计的LYTAC系统是一项至关重要但也极具挑战性的难题。有鉴于此，南京邮电大学晁洁研究员利用智能的模块化DNA LYTAC（IMTAC）纳米器件开发了一种可编程纳米平台，并将其用于实现具有肿瘤特异性的多致病性蛋白质降解。

本文要点：

（1）实验利用环状DNA折纸来整合预先设计的模块化多靶点蛋白结合位点和对pH响应的蛋白降解启动子，这些启动子可以在肿瘤组织中特异性识别细胞表面的溶酶体穿梭受体。通过精确控制靶向不同蛋白质的配体和启动子的化学计量学和模块性，该IMTAC纳米器件能够实现精准的肿瘤组织定位和递送。在肿瘤组织中，酸性的肿瘤微环境可触发降解开关的激活和多价结合，以有效降解多种预先设定的蛋白质。

（2）IMTAC的组织特异性和多配体能够显著提高药物利用率，并同时减少脱靶效应。实验结果表明，该系统能够协同降解肿瘤组织中的EGFR和PDL1，以实现对肝细胞癌（HCC）的联合靶向免疫治疗。即使在低浓度条件下，该系统也能在体内显著诱导肿瘤坏死和抑制肿瘤生长。综上所述，该研究设计了一种用于制备通用、智能、模块化的编码纳米平台的独特策略，能够为构建精准的医学降解物和开发特异性抗肿瘤药物提供新的见解。

Meirong Cui. et al. Intelligent Modular DNA Lysosome-Targeting Chimera Nanodevice for Precision Tumor Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c10010

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10010