铜死亡是一种具有铜依赖性的细胞死亡形式，能够有效抑制肿瘤，并且不会产生严重的耐药性。然而，铜死亡的治疗效果仍会受到铜离子依赖性和肿瘤微环境中丰富的谷胱甘肽（GSH）等问题的影响。有鉴于此，上海交通大学谭蔚泓院士和杨宇研究员开发了具有核小体样结构的多价适配体纳米药物偶联物（CuPEs@PApt），其可通过诱导线粒体铜过载和消耗谷胱甘肽改善肿瘤铜死亡治疗。

本文要点：

（1）多价适配体（Polyvalent aptamer，PApt）由用于靶向肿瘤的多价上皮细胞粘附分子适配体和用于铜螯合的重复PolyT序列组成，可实现过氧化铜-伊利司莫纳米点（CuPEs）的高效负载和靶向递送。

（2）被肿瘤细胞内化后，CuPEs@PApt释放的Elesclomol能够在线粒体中积累铜离子，启动铜死亡。CuP纳米点则可通过溶酶体降解产生外源性Cu²⁺和H₂O₂，进而触发类芬顿反应以消耗GSH，促进铜死亡。体内外实验结果表明，该策略能够有效诱导肿瘤细胞铜死亡和免疫原性细胞死亡，进而激活抗肿瘤免疫反应，协同抑制肿瘤生长。

Shuang Wang. et al. Polyvalent Aptamer Nanodrug Conjugates Enable Efficient Tumor Cuproptosis Therapy Through Copper Overload and Glutathione Depletion. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c06338

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06338