麻省理工学院Elaine Reichert Raguram、Jakob C. Dahl等通过实验动力学和动力学理论建模结合，研究Pd催化五元杂芳基卤化物的胺基化反应机理，揭示了非常见的偶联反应路线和多个闭环反应。人们在以往研究中发现，GPhos配体的Pd催化剂与碱性合适的NaOTMS结合，能够促进五元杂环芳基卤化物和二级胺之间的偶联反应。但是在优化的底物浓度和反应温度和溶剂进行反应，作者发现产率显著的降低，这个现象与以往报道结果并不符合。
研究发现，当使用NaOTMS作为碱，4-溴噻唑和哌啶之间的偶联反应表现一种不常见的机理，其中NaOTMS碱首先与氧化加成中间体结合，而不是有机胺。NaOTMS与Pd结合的中间体物种是催化剂的停留态。随后通过碱/有机胺之间的交换反应生成Pd-胺复合物，这个反应步骤是决速步，而不是文件报道的还原消除反应作为决速步。
研究发现，虽然通常结合胺的Pd复合物作为催化反应过程的中间体物种，但是这个体系中，结合胺的Pd复合物能够可逆的形成闭环物种。而且碱导致4-溴噻唑分解是催化剂失活的主要途径。
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这项研究通过控制实验和动力学建模发现了闭环过程的存在。总之，这项研究展示了Pd-GPhos/NaOTMS体系的独特机理和过程，为具有挑战性的偶联反应体系改善反应产率提供机理角度的帮助。此外，这项研究展示了预测测试（predictive test）进行动力学模型，能够快速发现小分子催化反应体系的机理是否可行。
参考文献
Elaine Reichert Raguram*, Jakob C. Dahl*, Klavs F. Jensen, and Stephen L. Buchwald， Kinetic Modeling Enables Understanding of Off-Cycle Processes in Pd-Catalyzed Amination of Five-Membered Heteroaryl Halides, J. Am. Chem. Soc. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c10488
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10488
