开发创新的治疗方案以解决抗真菌药物的耐药性问题是当前研究者关注的重点。已有研究表明，双靶向作用机制（dual-targeting mechanism of action，MoA）能够有效降低耐药性。然而，哺乳动物和真菌细胞之间的结构相似性往往会导致该策略的选择性受到影响，从而使其向抗真菌药物的发展转化变得更加复杂。有鉴于此，新加坡国立大学刘斌院士和上海交通大学施雷雷教授开发了一种能够解决真菌感染问题的双靶向策略，即选择性地将DNA结合分子引入到真菌的细胞核中。

本文要点：

（1）实验将刚性疏水单元整合到DNA结合域中，制备了抗真菌发光原（TPY和TPZ），它们具有增强的膜穿透能力和DNA结合性能。研究发现，这些化合物可通过去极化真菌膜和诱导DNA损伤等机制实现双重靶向MoA，以增强抗病原真菌的效力，并且不会产生明显的耐药性。

（2）实验结果表明，TPY和TPZ可在体外表现出强大的抗真菌活性，并且能够在白色念珠菌诱导的小鼠阴道炎模型中产生理想的治疗效果。综上所述，该研究设计的多方位方法在克服耐药性和推动抗真菌疗法的发展等方面具有重要作用。

Xianglong Liu. et al. Combating Fungal Infections and Resistance with a Dual-Mechanism Luminogen to Disrupt Membrane Integrity and Induce DNA Damage. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c09916

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c09916