造血祖细胞激酶1（HPK1）敲除是增强抗肿瘤免疫应答的有效途径。有鉴于此，浙江大学顾臻教授、王金强研究员和车金鑫研究员开发了一种靶向HPK1的口服蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其能够高效、有选择性地降解HPK1，以增强免疫治疗效果。

本文要点：

（1）在NSG小鼠宫颈癌术后肿瘤模型中，口服给药的PROTAC可到达肿瘤，以下调局部注射的CAR-T细胞HPK1水平，提高其抑制实体瘤复发的效率，实现50%部分缓解（PR）和50%完全缓解（CR）。

（2）实验结果表明，口服给药PROTAC可增强抗PD-L1抗体抑制BALB/c小鼠CT26实体瘤生长的能力，并使肿瘤内CD45阳性免疫细胞的浸润率从0.7%提高到1.5%，CD3阳性T细胞的浸润率从0.2%提高到0.5%。

Yuejun Yao. et al. An Oral PROTAC Targeting HPK1 Degradation Potentiates Anti-Solid Tumor Immunity. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202411454

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411454