应激颗粒（SGs）是在应激刺激下形成的无膜细胞质隔室。在这些隔室中，大多数翻译因子会发生停滞，而激活转录因子4(ATF4)则能够被优先翻译以确保细胞可以在应激条件下存活。在肿瘤发生过程中，癌细胞会在肿瘤微环境中遇到多种应激条件。然而，癌细胞会如何利用ATF4的促生存作用目前仍不明确。G3BP1/2是SG网络的中心节点，可调节SG的动态变化。有鉴于此，中国医学科学院北京协和医学院刘晓辉研究员、山东大学康东伟教授和董婷教授设计了两个小分子，#129和PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）降解剂129(PT-129)，其可特异性靶向G3BP1/2的NTF2L结构域（蛋白质和RNA相互作用的关键枢纽）。

本文要点：

（1）这些化合物可抑制应激细胞中应激颗粒的形成，并分解已有的应激颗粒。研究发现，PT-129的药理抑制作用可在体外抑制成纤维细胞介导的癌细胞增殖，并在体内遏制肿瘤生长。

（2）机制研究表明，SG可通过迁移性胞吐（与成纤维细胞相关的肿瘤生长的主要媒介）促进ATF4从成纤维细胞传递到肿瘤细胞。实验结果表明，PT-129介导的应激颗粒分解可破坏ATF4的传递，从而能够阻止癌细胞增殖。综上所述，该研究构建的化合物可通过调节应激颗粒的动力学实现癌症治疗干预。

Ting Dong. et al. G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024

DOI: 10.1021/jacs.4c11146

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11146