小干扰RNA（siRNA）的内溶酶体降解会显著降低由非病毒系统递送的RNA干扰（RNAi）的有效性。利用高尔基体/内质网（Golgi/ER）运输可以帮助siRNA绕过内溶酶体降解途径，但该方法往往也会导致siRNA释放不足，并增加Golgi/ER介导的胞吐作用的风险。有鉴于此，四川大学何勤教授和李曼教授利用由细胞穿透性聚二硫化物和硫酸软骨素组成的纳米复合物开发了两种不同的策略，以增强靶向内化、高尔基体转运和负载siRNA的快速细胞质释放。

本文要点：

（1）在第一种策略中，莫能菌素可通过抑制胞吐作用和自噬降解等机制协同增强RNAi。在第二种策略中，实验引入了一种基于KDEL肽介导的逆行转运的“定向分选”方法。KDEL肽与硫酸软骨素的结合可促进高尔基体到内质网的转运，以减少“随机”Golgi/ER相关的胞吐作用。研究发现，这两种策略的交替操作可实现具有显著治疗作用的高效RNAi。

（2）实验结果表明，在使用抗Bcl-2 siRNA的小鼠黑色素瘤模型中，这些策略可分别实现87.1和90.1%的肿瘤抑制率。综上所述，该研究设计的基于“靶向”和“锚定”Golgi/ER的策略能够为克服siRNA高效递送面临的细胞内化、胞内释放和胞吐作用等挑战提供一个有效的解决方案。

Yashi Wang. et al. Dual Strategies Based on Golgi Apparatus/Endoplasmic Reticulum Targeting and Anchoring for High-Efficiency siRNA Delivery and Tumor RNAi Therapy. ACS Nano. 2025

DOI: 10.1021/acsnano.4c14778

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c14778